中性粒细胞计数 中性粒细胞（neutrophil）来源于骨髓 数量极为庞大

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2020年新年伊始，新型冠状病毒席卷全国，酒精、84消毒液等普通消毒产品一度成为紧俏商品。不要慌，我们的身体在几百万年前进化出了一个微型强大的84消毒液工厂，它是血液中的一种免疫细胞——中性粒细胞。但随着研究的深入，发现如果在错误的时间和地点激活，原本保护人类的中枢粒细胞也会反噬身体，掀起炎性风暴。

作者|何文慧(军医大学基础医学院生物化学与分子生物学系)

人体中的蜘蛛侠

中性粒细胞来源于骨髓。虽然直径只有10-20微米左右，但中性粒细胞的数量极其庞大——人体每分钟可形成约800万个中性粒细胞。它像一个不规则的球体，中心有一个杆状或叶形的核，叶子是“断开”的；成熟后会有一个小的高尔基体，一些线粒体和几个核糖体或粗面内质网，使其功能更加完整。

中性粒细胞结构图
中性粒细胞结构图

中性粒细胞胞质内有散在的中性细颗粒，不像满天星那样嗜碱也不嗜酸，大小只有0.2~0.4微米。不要小看这些粒子，它们是中性粒细胞的秘密武器。它们富含多种酶——初级粒子含有髓过氧化物酶(MPO)、溶菌酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶B等。次级颗粒含有溶菌酶、胶原酶和铁结合蛋白(乳铁蛋白)——这些丰富的酶参与细胞吞噬和消化[1]。这个秘密是由俄罗斯生物学家埃利·梅奇尼科夫发现的，他于1908年获得诺贝尔医学奖。而且在探索相关酶的过程中，他偶然发现了益生菌，并证实酸奶中富含的益生菌可以促进这些酶进入体内后的释放，从而促进细胞吞噬和消化。因此，酸奶在欧洲得到了广泛的推广，并逐渐成为人们喜爱的日常饮品之一。

2004年，德国马克斯·普朗克研究所的沃尔克·布林克曼(Volker Brinkmann)发现，中性粒细胞和蜘蛛侠一样，可以“吐丝结网”，而且这种网威力无比，不仅可以困住病原体屏障，限制其扩散和炎症介质的扩散，还可以起到抗菌作用，直接杀死病原体，通过自身的“网络流量”促使各种抗菌因子迅速集中在感染部位[2]。布林克曼称之为中性粒细胞胞外陷阱。这一发现开辟了中性粒细胞研究的新领域[3]。

NETs荧光显微镜图（40倍镜）绿色为NETs，蓝色为细胞核
冠状病毒结构图|图片来自维基百科@scientificanimations
NETs荧光显微镜(40x):绿色的NETs和蓝色的细胞核[19]

不寻常的复仇

中性粒细胞是各种病毒和病菌的杀手，即使是SARS-CoV-2也无法与之抗衡。那么中性粒细胞是如何湮灭的呢？

病原体进入人体后，会被“哨兵”淋巴细胞——抗体标记。注意！有一个神奇的操作:有些标签还带了“调味剂”，就是调理素，可以让病原体吃起来比中性粒细胞更美味，让后续的吞噬作用更强大、更高效。

突破哨兵的病原体开始感染组织，而中性粒细胞仍在血液中巡逻。那么问题来了，中性粒细胞是如何突破血管屏障去湮灭病原体的？这就要提到标签的魔力了——中性粒细胞一旦用标签检测到病原体，就会减慢速度，借助粘附分子粘附在病原体所在区域的血管内壁上，然后在其他交联分子的作用下穿透细胞间的紧密连接，渗入感染组织，与病原体正面对抗[4]。

聪明的中性粒细胞从来不给病原体任何逃脱的机会。它们将病原体包裹在吞噬细胞的小泡中，然后严格消毒。消毒工具是大家最熟悉的84消毒液。

众所周知，84消毒液是一种含氯消毒剂，其主要成分是次氯酸钠。次氯酸钠是一种强电解质，当它与水接触时会电离成次氯酸盐离子(ClO-)。次氯酸盐能与细菌的病毒外壳或细胞壁结合，并发生氧化还原作用，从而使病毒和病菌被裂解。次氯酸离子进一步水解生成次氯酸，次氯酸很容易扩散到细菌表面，穿透细胞壁和细胞膜，使细菌中的酶因氧化而失去活性，同时次氯酸分解产生新的生态氧[O]，这种氧具有极强的氧化性，能破坏蛋白质的结构，导致DNA复制繁殖失败，功能丧失，最终丧失感染性[5]。

巧合的是，中性粒细胞中有一种超级高效的“84消毒液”——次氯酸厂。在这个小工厂里，髓过氧化物酶和过氧化氢(H2O2)一起与氯离子反应生成次氯酸。其中髓过氧化物酶来源于中性粒细胞，过氧化氢是细胞吸收的氧气，线粒体膜结合酶(NADPH酶)转化的氯离子是体内物质代谢产生的。他们的产物次氯酸是一种毒性最强、丰度最高的氧化剂，能快速攻击人体内多种生理相关分子，包括氨基酸、核苷酸、多烯酸、抗坏血酸、硫醇、硫醚、胺等。这家超级迷你消毒厂的生产规模极其惊人。科学家做了定量分析。在2小时的孵育时间内，106个活化的中性粒细胞可产生约2×10-7 mol次氯酸，足以在几毫秒内消灭1.5亿个大肠杆菌[6]！

那么这种消毒剂能杀死新型冠状病毒，疫情背后的黑凶手吗？答案当然是肯定的。SARS-CoV-2看似复杂，但实际上在结构上与其他病毒相似，主要由两部分组成:外层被蛋白质组成的衣壳包裹，内层主要是遗传物质(核酸)。所以次氯酸对其有很强的杀灭作用，也是中性粒细胞对抗SARS-CoV-2的法宝。

但SARS-CoV-2在体内的复制能力极强，对中性粒细胞造成超负荷的工作负荷。逃出网的SARS-CoV-2会趁机转移到组织中继续增殖，攻击我们的器官。此外，SARS-CoV-2还可引起体内细胞因子的失控释放，导致全身炎症和免疫过度，即“细胞因子风暴”。因此，我们需要给患者服用抗感染药物。

冠状病毒结构图|图片来自Wikipedia@scientificanimations[19]

谈到消毒剂84，我们不得不提到它的发现者，法国化学家克劳德·路易斯·贝托莱(1748-1822)。然而，起初他的发现不是用于消毒，而是用于工业漂白。1820年，法国工业促进协会悬赏1500法郎，奖励能够避免腐烂尸体和分离动物腹膜的人。化学家Labarraque (1777-1850)在厄尔·贝特霍莱特开发的次氯酸钾溶液的基础上，用廉价的氢氧化钠代替原来的次氯酸钾溶液，生产出能除臭防腐的次氯酸钠，并将其命名为Eau de Labarraque水，最后得到了这个丰厚的奖金。然而，使他出名的事件是法国国王路易十八于1824年死于坏疽，他死后身体发臭。Labarraque用氯化水浸泡的床单成功去除异味，获得法国科学院大奖。在1832年巴黎的霍乱瘟疫中，Labarraque水第一次在人类鼠疫史上发挥了关键作用。

离家近一点，经过一些消毒，病菌已经大大减弱。此时，中性粒细胞迅速激活其膜上的NADPH氧化酶，产生大量的氧自由基(如超氧阴离子)和羟基自由基，并通过脱粒释放秘密武器——各种蛋白酶，同时分泌各种趋化因子，诱导其他免疫细胞进入感染部位，集中杀灭病原体。整个过程快速、准确、稳定，可以一次完成[7]。战后，战场一片混乱。如果发现伤口在化脓，那就是中性粒细胞杀死病原体留下的痕迹。当然，由于白细胞中中性粒细胞的比例不同，其湮灭能力也有差异。比如正常成人比例是50%-70%，6岁以下儿童是20%-40%，这也是儿童抗病毒能力低于成人的原因之一。此外，中性粒细胞在不同物种中的比例是不同的，例如，在马中约为50%，在牛、羊和实验啮齿动物中仅为20~30%。

疫情有所缓解，援助湖北的医护人员大获全胜。然而，完成湮灭的中性粒细胞就没那么幸运了。由于储存的能量有限，它们既不能补充，也不能分裂。因此，中性粒细胞寿命较短，在结缔组织中只能存活2~3天。杀死病原体后，中性粒细胞逐渐变平，粘附在基质上，等待最后的绽放。这时细胞内颗粒如一个火花开始活化，核染色质解聚，分叶状核消失，颗粒膜与核膜融合，颗粒内的蛋白质和染色质混合。最后，细胞膜破裂，附着在颗粒蛋白上的染色质纤维被释放到细胞中[8]。像烟花一样悲壮，像蜘蛛侠吐出的丝网一样绚烂。这个屏幕极其强大，可以捕捉未来路过的病原体——这就是本文开头介绍的中性粒细胞胞外陷阱网(NETs)。

随着对神经网络的深入研究，人们发现神经网络参与了许多疾病的病理过程，在肿瘤发展和进展的几乎每个阶段都起着关键作用。一些科学家认为，蚊帐是一把双刃剑——它的功能不仅限于捕捉病原体。现有的实验证据表明，NETs的形成和消除之间的不平衡是导致自身免疫性疾病的原因之一，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和白塞病[9-10]。此外，据报道，蚊帐的细胞外DNA具有细胞毒性和血栓形成作用，这是炎症和血栓形成之间的桥梁[11]。然而，对蚊帐在免疫、炎症、血栓形成和癌症中的病理生理作用的理解为开发针对蚊帐的靶向抑制剂和治疗相关疾病提供了新的方向。

体积小，潜力大

随着人类对中性粒细胞认知的不断深入，科学家们发现，中性粒细胞不仅是“钢铁直男”，更是“暖男”:能与T细胞相互作用，促进血管生长，保证胎盘正常发育，对每一位孕妇都有关爱。不幸的是，先兆子痫妇女的中性粒细胞不能与T细胞相互作用，怀孕期间可能会出现头痛、眩晕、恶心、呕吐和上腹部不适等症状[12]。伦敦大学玛丽女王学院的纳德卡尼和其他人通过相关研究证实，中性粒细胞有望成为妊娠并发症的潜在治疗目标[13]。

中性粒细胞也是过敏性鼻炎和过敏性哮喘患者的重要增强因子。在一项新的研究中，来自帝国理工学院、苏格兰格拉斯哥大学、西班牙巴伦西亚大学和比索癌症研究所的研究人员以HDM(屋尘螨)诱发的过敏性气道疾病为模型，证实当中性粒细胞耗竭时，会诱发辅助性T细胞2型(Th2)炎症，导致上皮重塑，增加气道阻力，并发现中性粒细胞在限制TH2过敏性气道炎症中发挥了意想不到的调节作用[14]

不幸的是，如果中性粒细胞在错误的地点或错误的时间被激活，就会变成“黑蜘蛛”。最初用于消除入侵病原体的机制也可以破坏健康组织。例如，中性粒细胞可以通过诱导平滑肌细胞死亡来加重动脉粥样硬化[15]。此外，急性主动脉夹层发生后，中性粒细胞大量增殖，释放IL-6(白细胞介素6)和MMP-9(基质金属蛋白酶9)，促进急性主动脉夹层发生后外膜炎症的进程，最终导致夹层的扩张和破裂[16]。

随着疫情在全球的蔓延和爆发，许多国家和领域的科学家都投入到新型冠状病毒的研究中。武汉大学中南医院最新研究结果首次揭示了死亡患者的病程特点，发现死亡患者中性粒细胞计数持续增加，提示病毒诱导的细胞因子风暴导致中性粒细胞增多。相关研究于2月7日发表在《美国医学会杂志》网上[17]。很多一线专家发现，很多炎症因子(如IL-6、TNF等。)的肺炎患者，尤其是重症肺炎患者，通过分析新冠肺炎肺炎患者的临床特征而显著增加[18]。也就是说，这些因子快速增加引起的细胞因子风暴一直是冠状病毒等严重感染患者疾病进展和死亡的重要驱动因素之一，其中免疫细胞(T细胞、巨噬细胞和NK细胞)的快速增殖和高活化是主要原因，中性粒细胞也参与了这些因子的释放和发生，但具体机制有待进一步深入研究。

细胞因子风暴发生过程[20]
细胞因子风暴的过程[20]

然而，西班牙马德里国家心血管研究中心(CNIC)的科学家最近发现，中性粒细胞具有特殊的修复系统，可以逐渐降低其发动毒性攻击的能力。此外，随着年龄的增长，中性粒细胞在破坏健康组织之前，会通过这种修复系统消除颗粒中的有毒物质，从而丧失攻击能力，堪比一场“红黑蜘蛛侠”的较量。

Spider-Man 3|http://www.impawards.com/2007/spider_man_three_ver4.html
蜘蛛侠3 | http://www . impa ward . com/2007/Spider _ Man _ three _ ver 4 . html

我会赶走“新冠肺炎”

中性粒细胞是人类最丰富的循环免疫细胞。当病原体威胁到我们的身体时，它们就像蜘蛛侠一样，最先到达感染或炎症的“第一线”，消除问题的根本原因，竭尽全力捍卫人体的第一道防线，就像那首歌唱的那样:

亲爱的主人:

我看到你的怪物，我看到你的痛苦。

我知道你的问题，我会把它们赶走

我会成为你的灯塔，我会让它好起来

我会在这里，就像你对我一样

所以相信我，让我进去！

你有机会看到光明

我是中性粒细胞。