紫杉烷类历史 紫杉烷类历史

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1.红豆杉科的历史渊源

红豆杉科起源较早。根据现有化石记录，中侏罗世发现红豆杉和榧树，晚白垩世发现丁香，新近纪分布于欧洲、亚洲和北美。第四纪冰期后，香榧和丁香在欧洲及欧洲和北美灭绝，形成现代分布格局。

关于红豆杉科的范围和系统位置，一直存在不同的看法。根据种子的分布及其种皮缝，施耐尔将三尖杉合并为红豆杉科。

在皮尔格，红豆杉科的红豆杉被并入三尖杉属。然而，根据雌球果的明显差异，丁香属作为红豆杉科的一个新亚科从久斗三尖杉属中分离出来。

同年，久斗和山本建立了丁香科。Takhtadzhyan认为澳洲红豆杉是独一无二的，其外部形态和木材结构与松树颇为相似，故将其归入罗汉松科。

然而，大多数学者认为红豆杉科的五个属有许多共同之处，它们是自然分类群。根据雌球果有单个顶生胚珠的事实，红豆杉科被提升到弗罗林的顺序。

而曼希沃等人将红豆杉升级为红豆杉。然而，这一观点没有得到分类学、形态学、解剖学、胚胎学、细胞学、生物化学和植物化学家的支持。几乎都是从自己的研究中证明红豆杉科属于杉科，其亲缘关系接近三尖杉和鬼臼科。

红豆杉科的胚珠不是真端而是假端，单胚珠是松科雌球果进化的最后阶段。。

2.红豆杉科的历史渊源

红豆杉科起源较早。根据现有化石记录，中侏罗世发现红豆杉和榧树，晚白垩世发现丁香，新近纪分布于欧洲、亚洲和北美。第四纪冰期后，香榧和丁香在欧洲及欧洲和北美灭绝，形成现代分布格局。

关于红豆杉科的范围和系统位置，一直存在不同的看法。根据种子的分布及其种皮缝，施耐尔将三尖杉合并为红豆杉科。在皮尔格，红豆杉科的红豆杉被并入三尖杉属。然而，根据雌球果的明显差异，丁香属作为红豆杉科的一个新亚科从久斗三尖杉属中分离出来。同年，久斗和山本建立了丁香科。Takhtadzhyan认为澳洲红豆杉是独一无二的，其外部形态和木材结构与松树颇为相似，故将其归入罗汉松科。然而，大多数学者认为红豆杉科的五个属有许多共同之处，它们是自然分类群。

根据雌球果有单个顶生胚珠的事实，红豆杉科被提升到弗罗林的顺序。而曼希沃等人将红豆杉升级为红豆杉。然而，这一观点没有得到分类学、形态学、解剖学、胚胎学、细胞学、生物化学和植物化学家的支持。几乎都是从自己的研究中证明红豆杉科属于杉科，其亲缘关系接近三尖杉和鬼臼科。红豆杉科的胚珠不是真端而是假端，单胚珠是松科雌球果进化的最后阶段。

3.紫杉醇的来源和发现过程

紫杉醇是1967年由北卡罗来纳三角研究所的沃尔博士和瓦尼博士发现的。

后来，他们从东北红豆杉中分离出这种化合物，发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。紫杉醇可以通过Zemplen醇解分解成两个可结晶部分。1970年，两个三角形研究所的科学家用x光衍射分析并确定了它的结构，并于1971年发表了这项研究结果。

紫杉醇分子是一种极其复杂的四环二萜化合物:一个含氧环的紫杉烷环，由四种元素组成，在C-2和C-13上分别有一个苯氧基和酯侧链。虽然紫杉醇在组织培养和几种恶性肿瘤细胞系中对恶性肿瘤表现出了很强的细胞毒性，但自发现以来的近十年间并未引起足够的重视。这主要有两个原因:一是其资源极其有限；其次，它的水溶性差。

水溶性对抗癌药物很重要，但紫杉醇几乎不溶于水。与此同时，沃尔和瓦尼继续研究他们发现的紫杉醇的广谱抗癌活性。

1979年，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的SusanHorwitz报道了紫杉醇独特的活性机制，使其进入成为一种新型癌症化疗药物的胚胎阶段。事实上，与细胞有丝分裂密切相关的微管蛋白几乎普遍存在于所有真核细胞中。

微管蛋白分子有很多种。在哺乳动物中，至少有6种α-微管蛋白和相应数量的β-微管蛋白，每种都由不同的基因编码。这些不同类型的微管蛋白非常相似，它们可以可逆地聚合成微管。

染色体分离需要这些微管的帮助。有丝分裂后，这些微管再次解聚为微管蛋白。

锤状微管的短期解体可以优先杀死异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物如秋水仙碱、长春碱、长春新碱等通过阻止微管蛋白重新聚合发挥作用。与这些抗有丝分裂药物相反，紫杉醇是第一种已知的能与微管蛋白聚合物相互作用的药物，微管蛋白聚合物能与微管紧密结合并稳定微管。

紫杉醇促进的微管蛋白可以在没有GTP的情况下聚合。在低温、钙离子、透析等有利于微管蛋白解聚的条件下，紫杉醇形成的微管蛋白聚合物仍然稳定。

与α，β-微管蛋白二聚体相比，从化学计算可以看出，紫杉醇只与α，β-微管蛋白中的一种可逆特异性结合。但研究表明，当浓度为纳摩尔时，紫杉醇表现出与相同浓度的秋水仙碱和长春花生物碱相似的作用，即可以通过阻止微管蛋白聚合成微管来发挥作用。

此外，紫杉醇可以诱导细胞内特异性微管蛋白束的形成。上述成功的研究激起了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。

同时，美国国家癌症研究所获得了大量的临床研究数据。约翰·霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效，并于1989年列入《中国医学年鉴》。

同年，施贵宝被美国国家癌症研究所指定为合作伙伴，共同开发紫杉醇并实现产业化。1991年，美国国家癌症研究所所长布罗德博士断言，在未来15年内，紫杉醇将成为世界上最重要的抗癌药物。

1992年12月，紫杉醇被美国国家食品药品监督管理局批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物。它随后被批准用于治疗乳腺癌。

如今，紫杉醇已成功并广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和卡波西肉瘤。此外，紫杉醇对其他肿瘤的疗效正在进一步研究中，试验证明它对许多其他肿瘤具有潜在的疗效。

美国国家食品药品监督管理局也获得了大量关于紫杉醇临床疗效和不良反应的数据。紫杉醇是最知名的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，价格非常昂贵，市场价格为4800美元/克。

而且它的自然资源——红豆杉和东非罗汉松——生长非常缓慢，数量有限，有效成分含量非常低。最初用于治疗的红豆杉都源于东北红豆杉，需要六百年的红豆杉来治疗一个病人。

现在紫杉醇及其抗癌同源衍生物可以通过其前体的化学半合成来制备。这些前体包括10-脱酰基浆果赤霉素ⅲ、浆果赤霉素ⅲ、10-脱酰基紫杉醇、10-脱酰基三尖杉宁碱、7-戊醛-10-脱酰基紫杉醇等。

所有这些前体都可以从红豆杉中分离出来。同时，另一种对卵巢癌有较好治疗效果的化学半合成产品紫杉醇由罗纳-普伦茨罗勒公司制备，也获得美国国家食品药品监督管理局批准作为难治性恶性卵巢癌的治疗药物。

这些研究都在一定程度上缓解了药源短缺，但要解决还有很长的路要走。紫杉醇的小历史1958年，美国国家癌症研究所从世界各地的植物中提取抗癌物质。

紫杉醇于1971年在中国红豆杉中发现，其抗癌机制独特。1992年，美国政府将专利转让给施贵宝，紫杉醇问世。

1994年，紫杉醇获得全球抗癌药物销售冠军。2000年，紫杉醇的销售额达到100亿。2002年，中央政府发布文件，禁止砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植。

2004年，施贵宝的专利到期，世界各地更多的制药公司介入紫杉醇生产。2004年，华远开始运营红豆杉项目，并计划在其直属建设一个紫杉醇精制加工厂，目标是成为中国乃至亚洲最大的红豆杉基地。

2005年，中央再次发文，进行全国红豆杉资源调查，鼓励种植。2005年，该项目接受了个人投资者的投资。

4.紫杉醇的合成方法和合成历史

紫杉醇的合成方法；

1植物组织培养

植物组织培养利用植物细胞的全能性，可以用红豆杉嫩茎、针叶、树皮、形成层、假种皮和胚为外植体进行培养，从而形成大量的提取原料。目前国内外的报道很多，成绩显著。

2微生物生产

Stierle等人从短叶红豆杉韧皮部分离出一种寄生真菌，在特定的培养基中能产生紫杉醇及其相关化合物，但目前产量极低，尚未应用于生产。通过改变培养条件和应用重组DNA技术，有望提高紫杉醇的产量。

由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，所以人们用发根农杆菌感染红豆杉的外植体诱导生根，并试图通过这种培养体系产生紫杉醇，因为这种培养体系不需要外源激素，其根产生快，遗传性状稳定。

积极寻找能合成紫杉醇或其类似物的微生物，定位关键酶，从微生物的合成途径克隆相关基因，将比植物的研究更有意义。

3用生物工程方法合成

生物工程大规模生产紫杉醇是指培养和筛选出能大量生产紫杉醇的菌株，通过不断扩大培养，在培养基中实现紫杉醇的“无限”生产，而不砍伐自然界仅存的少数红豆杉。

实施例目前，已经从一种百年老紫杉的树皮中分离和筛选出一种具有大量紫杉醇产量的菌株，命名为HQD33。然后用化学和物理的方法对其基因结构进行多次突变和优化，再用生物工程的方法进行处理。最后，培养并构建了紫杉醇产量高达448.52微克/升培养基的菌株。

4人工半合成

为了保护东北红豆杉的宝贵资源，避免采集大量东北红豆杉树皮造成资源破坏，目标应该是利用可再生资源生产紫杉醇。百时美施贵宝公司在充分保证紫杉醇产品质量的前提下，于1994年成功地从红豆杉枝叶等可再生材料中提取出初级原料，然后通过人工半合成的方法生产紫杉醇。它的半合成生产方法已经获得美国食品和药物管理局的批准。此后，太平洋紫杉树没有被破坏性地采集，紫杉醇的持续生产和供应得到了保证。

有机紫杉醇具有复杂的分子结构、特殊的三环碳架、桥头堡双键和众多的含氧取代基。它的全合成引起了国内外许多有机化学家的兴趣。难得有30多个课题组参与研究。经过20多年的努力，紫杉醇的全合成于1994年由美国的霍尔顿和尼古拉完成。

后来，四个研究小组，丹尼舍夫斯基、潘文德、穆卡亚马和我库瓦吉马也完成了这项工作。虽然六种合成路线不同，但都有很好的合成策略，将天然有机合成化学提高到一个新的水平。

至于合成史，没有具体的总结，不好找！